在藥品與包裝材料相容性研究中從SCT到AET的轉換

　　為了評估化學物質對人類的毒理學危害，人們一直希望能夠找到一種評估方法或評估閾值。在美國產品質量研究學會（PQRI）毒理學家和化學家們多年的摸索過程中，針對藥物中可提取物和浸出物對人類的危害，建立了部分常見化學物質的毒理學數據庫，對于經口鼻吸入制劑（OINDP，orally inhaled and nasal drug products）設置的單個有機浸出物安全閾值（SCT,Safety Concern Threshold）為0.15ug/日。同時PQRI可提取物與浸出物工作組還開發并推薦了浸出物評估策略，通過將毒理學數據轉化為化學分析數據，在藥品研發及生產過程中對藥品及包裝系統的可提取物與浸出物進行研究和控制。下面就藥品及包裝系統的浸出物研究的幾個關鍵閾值的概念及轉化過程進行簡單的介紹。

　　安全相關閾值（SCT）

　　安全閾值（SCT）指的是在該水平以下，某一浸出物的劑量可能低至不足以產生致癌性與非致癌毒性方面的安全考慮。對于經口鼻吸入制劑（OINDP），對每個有機浸出物的安全閾值為0.15ug/日。一般來說，某一浸出物的每日攝入量小于或等于該值，則可認為該劑量很低，不足以產生非致癌毒性顧慮的水平，可以無需再進行毒理學評估，其終生癌癥發病風險低于1/100萬。具有特殊安全顧慮的潛在浸出物，如N940亞硝胺、多環芳烴（PNAs）可能需要更低的閾值、特定方法、合適的規格與合適的認可以及風險評估。

　　分析評估閾值（AET）

　　分析評估閾值(AET,Analytical Evaluation Threshold)：代表一種化合物的濃度，如果低于該濃度，這種化合物不存在致癌性和非致癌性毒性的隱患，對于需要進行鑒定和定量的浸出物，應用是限定測試規模和測試范圍的強有力的方法。AET的應用解決了“你打算測定到多么低的濃度？”這個問題，這是不斷煩擾分析化學家在浸出物評估上的問題。

　　在實際應用過程中，AET應該被看成是一個模糊的區間而不是特定值或線，這個“模糊值”反應了痕量分析中固有的不精密和不準確性，這個警示引出了工作AET的概念。工作AET是AET有可能的最低值，反應了AET對這種測試固有的“不準確”的校正。AET來源于安全相關閾值SCT。

　　響應因子(RF,response factor)

　　可提取物/浸出物的分析方法的不確定性應該不容忽視。一種方法是用可獲取的標準品建立可提取物的響應因子數據庫。從估計AET轉化為工作AET，應該考慮所使用方法的不確定性。

　　RF=Aa/Ca

　　Aa：單個分析物的檢測響應，如色譜峰面積；

　　Ca：單個分析物的濃度（或質量）

　　如果想更為精確的對這種不確定性進行調整，可以采用相對響應因子（RRFs，relative response factors）。RRF是將單個化合物的RFs規范為內標物質的RF。對于提高痕量有機分析方法的準確性和精確性，內標化合物的應用是一種公認方法。

　　RRF=CisAa/AisCa

　　Cis：內標物質的濃度（或質量）；

　　Aa：單個分析物的檢測響應；

　　Ais：內標物質的檢測響應

　　Ca：單個分析物的濃度

　　從SCT到工作AET的轉化過程

　　從浸出物的SCT到工作AET的轉化需要二個步驟，第一步是將SCT轉化為估計AET；第二步是將估計AET轉化為工作AET。具體說明如下：

　?。?）通過折算藥品的劑量和其他參數，將浸出物SCT轉化為浸出物的估計AET；如果考慮該藥品的容器密封系統的材料用量等參數，還可將浸出物的估計AET進一步轉化為材料的估計AET；

　?。?）再將浸出物的估計AET，通過反應因子（RF）或相對響應因子（RRF）將浸出物的估計AET轉化為容器系統的最終AET。

　　下面舉例說明轉化過程：

　　對于經口鼻吸入制劑（OINDP），某個有機浸出物的安全閾值SCT為0.15ug/日，則：

　?。?）如果每藥罐可完成常規120噴，每天推薦劑量為8噴，其浸出物的估計AET應為：

　　0.15ug/日

　　浸出物的估計AET=---------------------╳120常規噴次/藥罐=2.25 ug/藥罐

　　8噴/日

　　如果每一閥門的彈性體為250mg，那么來自該彈性體的有機浸出物估計AET為：

　　2.25 ug/藥罐*1罐/閥門

　　彈性體的估計AET=--------------------------------≈9.00 ug/g彈性體

　　0.25g彈性體/閥門

　?。?）根據響應因子數據庫，得知相對標準偏差%RSD為36.1%，則彈性體的實際AET應為：

　　浸出物的工作AET=2.25 ug/藥罐-0.361（2.25 ug/藥罐）=1.44 ug/藥罐

　　將工作AET與實驗值比較，如果實驗值小于工作AET，那么不需要進行結構鑒定和毒理學評估（特殊化合物除外）；如果實驗值大于等于工作AET，那么就需要進行結構鑒定和毒理學評估。

　　AET的概念適合于可提取物和模擬研究，不適合于浸出物研究。另外，AET的概念也不適用于具有特殊安全顧慮的化合物與化合物類別，包括：N-亞硝胺、多環芳烴（PAHs或PNAs）、2-巰基苯并噻唑等。